Guerra Fria - 1957. Indiana Jones - Harrison Ford y su amigo Mac - Ray Winstone acaban de escapar de las garras de unos agentes sovieticos en un remoto aeropuerto. El decano de la Universidad - Jim Broadbent le confiesa a su amigo el profesor Jones que las ultimas misiones de Indy han fracasado y que esta a punto de ser despedido. Mientras tanto Indiana conoce a Mutt - Shia LaBeouf un joven rebelde que le propone un trato si le ayuda a resolver un problema personal el a cambio le facilitaria uno de los descubrimientos mas espectaculares de la historia la Calavera de Cristal de Akator que se encuentra en un lugar remoto del Peru. Pero los agentes sovieticos dirigidos por la fria y bella Irina Spalko - Cate Blanchett tienen el mismo objetivo.