El mariachi [Antonio Banderas] lleva ahora una vida de aislamiento pero se vera forzado a salir de su reclusion cuando Sands [Johnny Depp] un agente de la CIA lo recluta para intentar dar caza a Barillo [Willem Dafoe] un gangster que planea asesinar al presidente de Mexico. El mariachi ayudado por dos compañeros Lorenzo [Enrique Iglesias] y Fideo [Marco Leonardo] tiene ademas sus propias razones para volver a la accion… y se llaman dinero y venganza.