Leonard - Johnny Galecki y Sheldon - Jim Parsons son dos cerebros privilegiados que comparten piso. Aunque ambos se han doctorado en fisica y son capaces de calcular las probabilidades sobre la existencia de universos paralelos no tienen ni la menor idea de como relacionarse con el resto del mundo especialmente con las chicas. Penny - Kaley Cuoco una vecina recien llegada que se instala en el piso de enfrente es el polo opuesto a los dos amigos de modo que su llegada altera la tranquila vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon. Penny es una chica tan normal que tambien perturba al resto de la pandilla mientras que a Wolowitz - Simon Helberg se le disparan las hormonas cada vez que la ve Rajesh - Kunal Nayyar se muestra incapaz de emitir un solo sonido en su presencia.