En esta secuela de la pelicula Spiderman 2 han pasado doss desde que el tranquilo Peter Parker - Tobey Maguire dejo a su amor de toda la vida Mary Jane Watson - Kirsten Dunst y decidio seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafios mientras lucha contra “el don y la maldicion” de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superheroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que mas aprecia estan ahora en peligro de ser descubiertas con la aparicion del poderoso villano de multiples tentaculos Doctor Octopus “Doc Ock” - Alfred Molina. Su atraccion de siempre por M.J. se hace incluso mas fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto M.J. ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera de actriz y tiene un nuevo hombre en su vida.